Ontem fiz um screencast (video-aula) explicando como configurar o Akismet no WordPress 2.5.1. Está aqui:

Como é um processo com um desvio no meio (a criação de uma WordPress API) achei melhor fazer o passo a passo também literal.

1. Vá no WordPress obter sua API Key: wordpress.com
   1. Clique em sign up now
   2. Crie username, password e endereço de email (use um permanente)
   3. Na mesma tela marque que leu e concorda com os termos de serviço
   4. Ainda na mesma tela clique na opção para obter “just a username” e em NEXT
   5. Veja seu email e clique no link que está na mensagem que o WordPress acaba de te enviar
   6. Vc vai receber outro email com a sua API Key. Guarde-o
2. Entre no seu blog: seublog.com.br/wp-admin
3. Clique em Plugins no canto superior direito da sua área de administração (dashboard)
4. Localize o Akismet entre os seus plugins e clique em Activate (se ele não estiver lá então tem que instalar, explico isso em breve)
5. Aparecerá “Akismet Configuration” em sua tela de plugins. Clique nele
6. Copie e cole sua API Key na única caixa de texto que aparecerá na tela
7. Clique em update options.
8. Pronto, seu anti-spam de comentários está configurado e funcionando.